Analiza unor noi factori de risc ce influenteaza controlul ingestiei alimentelor si reglarea greutatii corpului

Proiect de cercetare: PN-II-ID-PCE-2012-4-0608

Programul: IDEI


Tipul proiectului: Proiecte de cercetare exploratorie

Numar contract: 48/02.09.2013


Perioada de desfasurare: Septembrie 2013— Septembrie 2016

Director de proiect: Prof. Dr. Mihai COVASA

Departamentul de Sanatate si Dezvoltare Umana

Universitatea "Stefan cel Mare" din Suceava, Romania

E-mail: geman@eed.usv.ro, iulian@eed.usv.ro

Problematica proiectului

Obezitatea atinge proportiile pandemice cu aproximativ 1,6 miliarde de oameni supraponderali si 400 de milioane de obezi in intreaga lume [1]. Numai in Romania, obezitatea s-a dublat in ultimii opt ani [2]. Obezitatea este asociata cu sindromul metabolic, diabet de tip 2, si boli cardiovasculare, precum si cu boli de ficat, astm, apnee, osteoartrita, degenerari neuronale, boli ale vezicii biliare si cancer [3]. Supra-alimentarea cronica joaca un rol critic in dezvoltarea obezitatii, iar o mare parte a acestui consum este generata de palatabilitatea crescuta a dietei moderne. Alimentele care sunt combinatii de zahar si grasimi sunt cele mai preferate4. Procentul caloriilor provenind din zahar si grasimi in consumul zilnic a crescut dramatic in ultimii ani [5]. Costurile economice pentru tratarea obezitatii si a bolilor legate de obezitate sunt foarte mari, depasind 125 de miliarde de dolari pe an numai in Statele Unite ale Americii [6]. Astfel, intelegerea factorilor care contribuie la consumul excesiv este esentiala pentru reducerea obezitatii si a impactului socio-economic negativ. In timp ce incercarile pe scara larga de crestere a consumului energetic s-au dovedit, in mare parte, lipsite de succes, necesitatea terapiei in combaterea obezitatii devine din ce in ce mai importanta, iar intelegerea mecanismelor de control a dimensiunii mesei si reglementarilor energetice este cruciala.

Hiperfagia si cresterea eficientei energetice insotesc adesea obezitatea persistenta [7],[8] cu orosensibilitate sporita si scaderea sensibilitatii periferice la stimulii alimentari [9],[10]. In timp, progrese considerabile au fost inregistrate in ce priveste identificarea sistemele homeostatice ce controleaza greutatea corporala, mecanismele prin care consumul de diete gustoase, bogate in grasimi si zaharuri, induce orostimularea sporita si diminuarea semnalelor de raspuns intestinale au ramas insa putin intelese. Un sistem care contribuie predominant la supraconsumul de alimente gustoase este reprezentat de caile de semnalizare ale dopaminei (DA) [11], care reflecta componente afective ale stimulilor alimentelor gustoase atribuiti preferintelor [12]. De exemplu, pacientii tratati cronic cu medicamente antipsihotice (antagonisti D2R) au un risc mai mare de crestere in greutate si de obezitate [13],[14]. In plus, semnalizarea DA este redusa in corpul striat al creierului persoanelor obeze, indicand rolul DA in controlul greutatii corporale [15]. Cu toate acestea, nu este clar daca reglajul DA este o cauza sau un efect al ajustarilor motivationale sau daca aceasta reflecta un raspuns adaptativ la factori legati de obezitate. Ca atare, prima parte a acestui proiect va determina daca supraconsumul de alimente gustoase, ce conduce la obezitate, este o functie de dieta si / sau de fenotipul obez si daca sisteme DA intermediaza acest efect.

Obezitatea este o boala multifactoriala, care implica factori genetici, fiziologici, neuronali, metabolici, sociali si de mediu [16]. Printre acestia, recent, bacteriile intestinale au fost indicate drept contributori la diferentele de greutate si obezitate, in sensibilitatea la insulina, in metabolismul glucozelor si lipidelor [17]. De asemenea, modificari in microbiota intestinala au fost asociate cu alterarea permeabilitatii intestinale si endotoxemia metabolica, factori care contribuie la inflamatia sistemica caracteristica a obezitatii [18],[19]. Microbiota poate servi ca semnal modulator in secretia luminala a factorilor chemosenzoriali [20],[21], cum ar fi peptidele intestinale implicate in controlul alimentar si homeostazia energiei [22]. Cunostintele noastre despre rolul microbiotei in obezitate si boli metabolice, dar si mecanismele care stau la baza sunt inca in faza incipienta. Prin urmare, a doua parte a proiectului foloseste o abordare integrata si inovatoare care combina analize metagenomice cu abordari comportamentale, fiziologice, moleculare si neuronale, folosind modele in vivo, in scopul de a descifra mecanismele prin care microflora intestinala interactioneaza cu gazda, dar si impactul acestei interactiuni in comportamentul alimentar, in stari patologice precum obezitatea . Aceasta parte a proiectului se va concentra asupra rolului microbiotei intestinale in modularea semnalelor fiziologice, moleculare si neuronale implicate in reglarea echilibrului energetic, in stari sanatoase si in obezitate folosind modele in vivo si manipulari dietetice. Vom folosi animale predispuse (OP) si rezistente (DR) la obezitate pentru a testa ipoteza daca microbiota actioneaza printr-o serie integrata de semnale. Aceste semnale reglementeaza energia gazdei la animale cu flora intacta, spre deosebire de cele complet lipsite de microbiota sau la cele transplantate cu flora microbiana. Astfel, acest proiect va evalua in mod direct contributia, dinamica, precum si mecanismele de cauza/efect ale relatiei dintre microbiota intestinala, obezitate si tulburari metabolice asociate.

 



Provocari si limitari

Datorita naturii multifactoriale a obezitatii si redundantei sistemelor de reglare a echilibrului energetic, unele rezultate anterioare nu sunt concludente, ba chiar sunt controversate, cu multe variabile intricate. Acest lucru face dificila separarea efectului de cauza sau de factorii contribuitori. Modelul propus in acest proiect de cercetare ne va permite sa separam efectul fenotipului de cel al dietei alimentare. Mai mult, expunerea cronica la grasimi alimentare poate duce la cresterea preferintei pentru mesele cu continut caloric ridicat, ca urmare a efectelor orale senzoriale si a reducerii sensibilitatii la semnalele postabsorptive, sau a ambelor. Prin urmare, efectul expunerii la grasimi alimentare si modificarile ulterioare chemosenzoriale orale si post-orale constituie un subiect important de studiu. O provocare majora este dificultatea inerenta in a distinge efectele microbiotei intestinale, precum si influenta regimului alimentar, a fenotipului obez sau a relatiei dintre acesti factori, ducand la modificarea profilului microbiotei. Prin efectuarea de studii de conventionalizare folosind animale predispuse si rezistente la obezitate, care sunt expuse la un regim dietetic bogat in grasimi si calorii, acest proiect va conduce la identificarea factorilor contribuitori.

 



Originalitate si inovatie

Acest proiect aplica tehnici inovatoare ce cuprind 3 nivele: comportamental, metagenomic si molecular, cu scopul de a identifica factori noi de control in aportul alimentar si de reglementare a energiei. Aceasta este prima propunere de a lua in considerare metagenomica pentru a studia satietatea intestinala la peptide si de a aplica aceste informatii la modelele in vivo. In plus, conform cercetarilor noastre, acesta este primul studiu care caracterizeaza contributia microbiotei la animale predispuse si rezistente la obezitate folosind analiza secventei microbiotice. Scopul acestui proiect de cercetare consta in a verifica daca microbiotica animalelor, respectiv "semnatura" este transferabila la un mediu lipsit de germeni, replicand fenotipul initial, comportamentul, dar si profilul metabolic asociat. In cele din urma, cu noi cunostinte obtinute din metagenom, scopul final este de a influenta benefic gazda prin stimularea selectiva a activitatii bacteriilor "specializate" si sa "manipulam" populatia microbiana pentru a obtine beneficiul dorit. Utilizarea modelelor de sobolan OP si OR in delimitarea efectelor obezitatii si stratului adipos, comparativ cu factorii de mediu (de exemplu: dieta) reprezinta de asemenea, o noutate; analizand cauzalitatea. Acest proiect va permite identificarea de noi mecanisme de control al aportului alimentar si a greutatii corporale, care va constitui baza pentru elaborarea strategiilor terapeutice de prevenire a obezitatii, cu implicatii majore in sanatate.

 

    BIBLIOGRAFIE
  1. Obesity and overweight, World Health Organization. (2011)
  2. Chiriac, M. (2009) Child Obesity Doubles in Romania, In Balkan Insight, BIRN.
  3. Mitchell, N. S., Catenacci, V. A., Wyatt, H. R., and Hill, J. O. (2011) Obesity: overview of an epidemic, Psychiatr Clin North Am 34, 717-732.
  4. Bray, G. A., Paeratakul, S., and Popkin, B. M. (2004) Dietary fat and obesity: a review of animal, clinical and epidemiological studies, Physiol Behav 83, 549-555.
  5. Jezovit, A. (2011) Where Do Americans Get Their Calories?, In Civil Eats.
  6. Finkelstein, E. A., Trogdon, J. G., Cohen, J. W., and Dietz, W. (2009) Annual medical spending attributable to obesity: payer-and service-specific estimates, Health Aff (Millwood) 28, w822-831.
  7. Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A., Balkan, B., and Keesey, R. E. (1997) Selective breeding for diet-induced obesity and resistance in Sprague-Dawley rats, Am J Physiol 273, R725-730.
  8. Savastano, D. M., and Covasa, M. (2005) Adaptation to a high-fat diet leads to hyperphagia and diminished sensitivity to cholecystokinin in rats, J Nutr 135, 1953-1959.
  9. Covasa, M., and Ritter, R. C. (1999) Reduced sensitivity to the satiation effect of intestinal oleate in rats adapted to high-fat diet, Am J Physiol 277, R279-285.
  10. De Jonghe, B. C., Hajnal, A., and Covasa, M. (2005) Increased oral and decreased intestinal sensitivity to sucrose in obese, prediabetic CCK-A receptor-deficient OLETF rats, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 288, R292-300.
  11. Kenny, P. J. (2011) Reward mechanisms in obesity: new insights and future directions, Neuron 69, 664-679.
  12. Schultz, W. (2001) Reward signaling by dopamine neurons, Neuroscientist 7, 293-302.
  13. Baptista, T. (1999) Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management, Acta Psychiatr Scand 100, 3-16.
  14. Wang, G. J., Volkow, N. D., and Fowler, J. S. (2002) The role of dopamine in motivation for food in humans: implications for obesity, Expert Opin Ther Targets 6, 601-609.
  15. Volkow, N. D., Wang, G. J., Telang, F., Fowler, J. S., Thanos, P. K., Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y. S., Wong, C., Ma, Y., and Pradhan, K. (2008) Low dopamine striatal D2 receptors are associated with prefrontal metabolism in obese subjects: possible contributing factors, Neuroimage 42, 1537-1543.
  16. Berthoud, H. R. (2005) Brain, appetite and obesity, Physiol Behav 85, 1-2.
  17. Musso, G., Gambino, R., and Cassader, M. (2010) Gut microbiota as a regulator of energy homeostasis and ectopic fat deposition: mechanisms and implications for metabolic disorders, Curr Opin Lipidol 21, 76-83.
  18. Cani, P. D., Bibiloni, R., Knauf, C., Waget, A., Neyrinck, A. M., Delzenne, N. M., and Burcelin, R. (2008) Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice, Diabetes 57, 1470-1481.
  19. Cani, P. D., Possemiers, S., Van de Wiele, T., Guiot, Y., Everard, A., Rottier, O., Geurts, L., Naslain, D., Neyrinck, A., Lambert, D. M., Muccioli, G. G., and Delzenne, N. M. (2009) Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability, Gut 58, 1091-1103.
  20. Samuel, B. S., Shaito, A., Motoike, T., Rey, F. E., Backhed, F., Manchester, J. K., Hammer, R. E., Williams, S. C., Crowley, J., Yanagisawa, M., and Gordon, J. I. (2008) Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41, Proceedings of the National Academy of Sciences 105, 16767-16772.
  21. Swartz, T. D., Duca, F. A., de Wouters, T., Sakar, Y., and Covasa, M. (2012) Up-regulation of intestinal type 1 taste receptor 3 and sodium glucose luminal transporter-1 expression and increased sucrose intake in mice lacking gut microbiota, Br J Nutr 107, 621-630.
  22. Duca, F. A., and Covasa, M. (2012) Current and emerging concepts on the role of peripheral signals in the control of food intake and development of obesity, Br J Nutr, 1-16.